آیا عفونت های روده با دیابت ارتباط دارد؟

در مطالعه ای که در اوایل سال جاری در مجله ی Cell, Host & Microbeمنتشر گردید و بزرگترین مطالعه ی طولی بر روی میکروبیوم تا به امروز بود، محققان تغییرات چشمگیری را در نوع و جمعیت باکتریهای روده ای کودکانی که در مراحل بعدی زندگی خود به دیابت نوع 1 مبتلا شدند، یافتند.این مطالعه می تواند پیامدهای مهمی برای شناسایی این بیماری در مراحل اولیه، به تأخیر انداختن آن و یا حتی پیشگیری از آن داشته باشد. دکتر Greensteinمعاون تحقیقات بنیاد دیابت جوانان، که به تامین مالی این مطالعه کمک کرده است، می گوید: اگرچه این مطالعه بسیار مقدماتی است، اما به راهکارهایی برای پیشگیری از ابتلا به دیابت نوع 1 که هنوز بر روی آن تحقیقی انجام نشده است، اشاره دارد ما در حال تلاش برای درک مشاهدات و مفاهیم درمانی آن هستیم. البته تا رسیدن به روشهای درمانی بر اساس این نتایج، تحقیقات زیادی باید انجام شود، ما در جستجوی ابداع مداخلاتی برای تغییر میکروبیوم برای رسیدن به وضعیتی سالم تر یا شاید استراتژی واکسیناسیون، استراتژی های تغذیه ای و یا پروبیوتیک هستیم.خلاصه ی مصاحبه با دکتر Kosticازانستیتوی  Broadدر MIT، که با استفاده از روش های قدرتمند محاسباتی به مطالعه جمعیت میکروبی در کودکان در معرض خطر و کودکان مبتلا به دیابت نوع 1پرداخته است، را در ادامه برای شما آورده ایم:

به گزارش آکاایران چگونه شما کار خود را در این زمینه آغاز کردید؟

تز دکترای من در دانشگاه هاروارد و همچنین در موسسه ژنومیک سرطان Broadانجام شد و من به پاتوژنها و نقش آنها در بروز سرطان علاقه مند شدم. این کار در سالهای 2009 تا 2010 انجام شد ، زمانی که تعیین توالی با توان بالا ( فرآیند تعیین توالی نوکلئوتیدها درDNA ) کاری بسیار جدید بود و ابزار آن تنها در انستیتویBroadوجود داشت.برای اولین بار، تعیین توالی کل ژنوم در تعداد زیادی از موجودات امکان پذیر شد.ما توالی تومورها را تعیین کردیم و آنها را با بافتهای غیرسرطانی مقایسه نمودیم، این کار تلاشی در جهت کشف جهش های مرتبط با سرطان بود. ما متوجه ی ارتباط سرطان روده بزرگ با یک باکتری به نامfusobacteria شدیم، این باکتری در تومورهای روده بزرگ بوفور یافت می گردد اما در افراد سالم دیده نمی شود.ما این ارتباط را بررسی کرده و مکانیسمی را برای ارتباط این باکتری با سرطان روده بزرگ ارائه دادیم.

بعد از فارغ التحصیلی یک گام به عقب برگشتم و به طور سیستماتیک نقش میکروبیوم را نه تنها در سرطان بلکه در سایر بیماریها بررسی نمودم.من می خواستم مکانیسم ارتباط میکروبیوم با بیماریها را کشف کنم.

این هدف برای من همکاری با دکترRamnik Xavierرا به ارمغان آورد، او متخصص گوارش و محقق قدیمی در عرصه ایمونولوژی و بیماری التهابی روده بود. دیابت نوع 1 در مفهوم بیماریی است که توسط سیستم ایمنی بدن درست مثلسندرم روده ی تحریک پذیر،ایجاد می شود.  نکته منحصر به فرد در مورد آن این است که این بیماری در خارج از روده آشکار می گردد.بهمین دلیل، در ابتدا ارتباط میکروبیوم با این بیماری برای بسیاری از افراد مشخص نبود، اینکه چگونه میکروبیوم روده با دیابت، بیماریی که در لوزالمعده بوقوع می پیوندد، ارتباط دارد؟

چیزی که واقعا من را متقاعد کرد بررسی موشهایNOD  یا موشهای غیرچاق دیابتی بود، که یک مدل ازدیابت نوع یک هستند. مطالعات بر روی این موشها نشان داد که تغییر میکروبیوم روده تاثیر زیادی بر روی پیشرفت این بیماری دارد. در این تحقیق،حذف ژنی بنام MyD88در موشهایی که از نظر ژنتیکی مستعد ابتلا به دیابت نوع 1 بودند – این ژن در تشخیص باکتری بسیار مهم است- به طور ناگهانی موشها را به طور کامل در برابر ابتلا به دیابت بصورت صد درصد محافظت نمود،بنابراین نوعی ارتباط جالب بین سنجش میکروبی و این ژن وجود دارد

,[categoriy]

آیا در انسان آنالوگی از این ژن وجود دارد؟

بله، این ژن بصورت کاملا یکسان در انسان وجود دارد، اما البته در انسان شما نمی توانید تنها یک ژن را حذف کنید و این یکی از مسائل بزرگ و مشکل آفرین است،اما نکته مهم این است که شما می توانید با میکروبیوم وارد عمل شده و همه چیز را تغییر دهید.اینکار در موشها در حال حاضر بصورتی ساده امکان پذیر است و به سرعت به سمت درمان در انسان، در حال پیشرفت است. در موش شما می توانید میکروبهای روده ای را، با استفاده از انتقال مدفوع موش فاقد MyD88به یک موشNOD باژنMyD88  دست نخورده، منتقل کنید.به طورعادی، این موشNOD باژنMyD88  دست نخورده، باید به دیابت شدید مبتلا شود اما در این مورد به طور کامل از ابتلا به دیابت محافظت می شود، اینکار فقط به سادگی با انتقال مدفوع انجام گردید.این موضوع نشان می دهد چیزی در ترکیب میکروبی وجود دارد که مانع از ابتلا موش به این بیماری می شود. هنوز هیچ مکانیزمی در مورد آن ارائه نشده و چگونگی این تاثیر هنوز درک نشده است.

شما چگونه این مطالعه را بر روی گروهی از کودکان فنلاندی و استونیایی انجام دادید؟

ما با یک گروه از محققان فنلاندی به نام کنسرسیوم  DIABIMMUNEارتباطی قوی داشتیم، این گروه به رهبری دانشمندی به نام دکترMikael Knip ، اطلاعات گروه عظیمی از کودکان فنلاندی و کشورهای همسایه را جمع آوری کردند، بنابراین ما توانستیم در مورد این بیماری در این کودکان اطلاعات بیشتری  بدست آوریم. آنها نه تنها به مطالعه میکروبیوم این کودکان پرداخته بودند بلکهاطلاعاتی درباره ی بسیاری از جنبه های دیگر شیوه زندگی و ژنتیک این کودکان را جمع آوری کرده اند.

همه کودکانی که در این گروه ثبت نام شدند دارای آللهای خطر برای دیابت نوع 1 و دیگر بیماریهای خود ایمنی بودند، نوع  HLAآنها برای قرار گرفتن در پرخطرترین گروه تعیین شد، که من فکر می کنم واقعا معنی دار نیست، چون تنها پنج درصد از این کودکان به دیابت مبتلا می شوند،بنابراین آنچه با معنی است، داشتن یک گروه بزرگ کوهورت از کودکانی است که در نهایت به این بیماری مبتلا می شوند،  این هدف صدها نفر از کودکان را شامل شد و از همه ی آنها بطور منظم نمونه مدفوع و نمونه ی خون، در طول سه سال پیگیری، گرفته شد. در طول زمان تعدادی از آنهاseroconvert (آنتی بادی در خون آنها پدیدار شد) شدند و زمانی که آنتی بادی درتعدادی ازاین افراد پدیدار گردید، گروه بسیار کوچکی از آنها درطول دوره ی مطالعه، به بیماری دیابت نوع 1 مبتلا شدند.اگر شما seroconvertباشید این یعنی شما حداقل دو نوع آنتی بادی در خونتان دارید دراین صورت شانس ابتلا شما به دیابت نوع 1  تا سن 15سالگی، هشتاد و پنج درصد خواهد شد. بدین ترتیب ما شاخص خوبی را پیدا کردیم اما زمان وقوع آن بسیار متغیر است، حقیقت این است که تعداد کودکانی که قبل از 3 سالگی به دیابت نوع 1 مبتلا می شوند بسیار نادرند، بنابراین این نوع از دیابت  در کودکان زیر 3 سال، نوع منحصر به فردی از دیابت است. درنهایت ما تنها 4 کودک مبتلا به این بیماری از میان 33 کودکی که ژنوم آنها تعیین توالی  شده بود و از میان  صدها کودکی که نمونه های خون و مدفوع آنها جمع آوری شده بود، یافتیم.

سوال : چه تفاوت هایی بین این گروه ها مشاهده کردید؟

از ابتدای این تحقیق بر اساس روشی که آزمایشات طراحی شده بود، انتظار داشتیم تفاوتهای  شدیدی را بین میکروبیوم کودکان seroconvertبیابیم، اما چنین تفاوتی را مشاهده نکردیم. دراکثر موارد ، تفاوت بسیار شدید و منحصر به فردی را بین میکروبیوم کودکان دارای آنتی بادی با کودکانی که این آنتی بادیها را نداشتند، نیافتیم.

قویترین اختلافات را در کودکانی که این بیماری در آنها تشخیص داده شده بود، مشاهده  کردیم. درمیکروبیوم این کودکان نسبت به  یکسال قبل از تشخیص بیماری، تفاوت بسیار زیادی ایجاد شده بود. بیشترین  تفاوت در تنوع میکروبیوم آنها بود، درکودکان مبتلا به دیابت نوع 1 تنوع باکتریایی نسبت به  قبل بسیار کمتر شده بود و این به معنای وجود تعداد بسیار کمی از انواع باکتریها است. دلیل اینکه این موضوع ممکن است مهم باشد اینست که کاهش تنوع درجمعیت باکتریایی به سایر گونه ها، اجازه ی حمله می دهد. یکی از چیزهایی که ما در این  جامعه ی کم تنوع باکتریایی مشاهده  نمودیم، وجود گونه های  خاصی از باکتریهایی است که ما آنها را pathobiontsیا پاتوژن می نامیم مانند استرپتوکوکها و Rikenellaceae  که موجب بروز التهاب در روده می شوند.

به عبارت دیگر ما تفاوت بزرگی را در ترکیب جمعیت باکتریهای روده ای کودکانی که به این بیماری مبتلا شده بودند نسبت به قبل از تشخیص بیماری مشاهده نمودیم. ما علایم  دیگری از التهاب روده  را یافتیم که معتقدیم  که با تأثیر سیستماتیک ایمنی که نهایتاً بروی سلولهای بتای پانکراس تأثیر می گذارد، ارتباط دارد.

سوال: آیا شما  یک رابطه ی علی و معلولی را یافتید؟ آیا میکروبیوم سبب ایجاد تغییرات منجر به دیابت نوع1 شده است یا دیابت  سبب تغییر درمیکروبیوم شده است؟

این سوال بسیار خوبی است نه ما چنین ارتباط علت ومعلولی را نیافتیم. اثبات  یک رابطه ی علی و معلولی در میکروبیوم کار بسیار دشواری است. طبق تعریف بدون انجام مداخلات نمی توانید این کار را در بیماران انجام دهید و مداخلاتی که بروی آن مطالعه ی کافی  انجام نشده است را نمی توانید بروی بیماران  انجام دهید.

سوال: آیا شما نمی توانستید یک باکتری را وارد بدن کنید و سپس منتظر شوید تا مشکلی  را که این باکتری ایجاد می کند، بررسی کنید؟

در دیابت نوع 1 ما به چنین تغییراتی که در سیستم ایمنی رخ می دهد مضمنون هستیم، این تغییرات سبب بروز وقایعی می شوند که نه تنها  بیماری را ایجاد می کنند بلکه  تغییراتی را در میکروبیوم بوجود می آورند. بنابراین این تغییرات که ما در میکروبیوم می بینیم تغییراتی ثانویه هستند.  آنچه ما فکر می کنیم نه تنها مطالعات بروی موشها بلکه درگام های بعدی تحقیقات بالینی آزمایش و اجرا خواهد شد. جزئیات مکانیزم مواد شیمیایی تولید شده  توسط  میکروبیوم را که احتمالاً بروی سیستم  ایمنی میزبان تأثیر گذاشته  و ممکن است سبب بروز بیماری شود در این مطالعات بررسی خواهیم کرد.  رابطه ی علی و معلولی مرکز تمام آزمایشاتی است که ما در حال طراحی آن هستیم .

سوال : چگونه این آزمایشات را انجام خواهید داد؟

بسیاری از این آزمایشات برای یافتن مکانیسم های دخیل در این بیماری است، درحقیقت میکروبیوم یک زیستگاه و اکولوژی است. ما در مورد  جوامعی از میکروارگانیسم ها و تغییراتی که درآنها بوجود می آید به روشی انتزاعی صحبت می کنیم و اینکه  این تغییرات چه ارتباطی با بروز بیماری دارند، اما ما می خواهیم مکانیزیم و چگونگی ارتباط این زیست محیط را با سیستم ایمنی بدن میزبان کشف کنیم. یکی از اهداف من استخراج این pathobiontsها از بیماران  و رشد  آنها درمحیط آزمایشگاه است. هدف، استخراج مواد شیمیایی تولید شده توسط این باکتریها  و بررسی سیستماتیک آنها با سنجش های ایمنی به منظور یافتن چیزی است که نشاندهنده ی ارتباط این مواد با یک اثر ایمنی مهم در دیابت نوع 1 باشد. بنابراین من یک گام به عقب می روم و در نمونه های بالینی به کاوش در مورد جزئیات مکانیسم و آنچه این موجودات تولید می کنند و بر روی سلولهای ایمنی تاثیر می گذارد، خواهم پرداخت.

سوال: پس شما در تلاش هستید ارتباط بین حمله ی خود ایمنی را با میکروبیوم بیابید؟

جواب: بله من می خواهم بفهمم دقیقا میکروبیوم چه چیزی را تولید می کند که موجب بروز برخی تغییرات در سیستم ایمنی می شود. در حال حاضر جزئیات بسیار مبهم است، اما ما بصورت تخصصی بدنبال ترکیباتی هستیم که توسط میکروبیوم تولید می شود و سبب تغییر سیستم ایمنی می گردند. اجازه بدهید اینطور بگویم که اگر مولکولی که توسط باکتری استرپتوکوک (نوعی باکتری عفونت زا) تولید شده است و باعث تغییر در سیستم ایمنی ذاتی میزبان می شود، بیابیم، به شواهد موجود در مورد تاثیر باکتریها بر تغییر سیستم دفاعی، اطلاعات جدیدی افزوده می شود. من فکر می کنم مسئله ی اصلی یافتن مکانیزم این تاثیرات است و این همان کلید بررسی رابطه ی علی و معلولی در این بیماری است.

سوال: آیا ارتباطی بین وجود استرپتوکوک در آزمایشات مادران باردار و احتمال ابتلا کودکان آنها به دیابت نوع 1 وجود دارد؟

این قطعا یک فرضیه ی قابل آزمودن است اما ما تعداد کافی از افراد کوهورت برای آزمایش این فرضیه نداریم زیرا تنها 4 مورد ابتلا به دیابت نوع 1 در این بررسی ها یافته ایم. اما من تصور می کنم این یک فرضیه ی معتبر است. ایده اینست که استرپتوکوکها می توانند در شرایط مختلف بیماریزا باشند: دهانی، گوارشی و واژینالی. این موضوع کاملا پذیرفته شده است که یک مادر به نوزاد خود در زمان تولد استرپتوکوکها را منتقل کند و او را مستعد ابتلا به بیماریهایی نظیر دیابت نوع 1 می نماید.

سوال : همچنین شما بر روی آنتی بیوتیکها مطالعه کرده اید، وجود آنتی بیوتیک ها یکی از متغیرهایی بود که شما آنرا در نوزادان بررسی کردید، آیا آنها، در بدن خود آنتی بیوتیک داشتند؟

ما کاملا استفاده از آنتی بیوتیکها را در محاسبات آماری در نظر گرفتیم، زمانی که تغییری در میکروبیوم همراه با یک تغییر در اتوآنتی بادیها یا تشخیص یک بیماری مشاهده شد، همیشه از یک مدل آماری که مصرف آنتی بیوتیک یا عدم مصرف آنرا توسط کودکان در حوالی وقوع این تغییر، در نظر می گیرد، استفاده کردیم. واضح است که آنتی بیوتیکها تاثیر زیادی بر ترکیب میکروبیوم دارند برای پرداختن به تاثیری که استفاده از آنتی بیوتیکها بر شیوع دیابت نوع 1 می گذارند نیاز به تعداد زیادی شرکت کننده داریم زیرا تغییرات بسیار متفاوتی در پاسخ میکروبیوم افراد مختلف، به یک آنتی بیوتیک خاص مشاهده می شود. من فکر نمی کنم کسی تاکنون بصورت سیستماتیک به بررسی کامل میکروبیوم پرداخته باشد. اما من در مطالعات اپیدمیولوژیک قدیمی تر به ارتباط مصرف زیاد آنتی بیوتیک و افزایش جزئی شیوع دیابت نوع 1 برخوردم و این ارتباط معقول و منطقی بنظر می رسد زیرا آنتی بیوتیکها بر جمعیت میکروبیوم تاثیر می گذارد و موجب کاهش تنوع باکتریها در میکروبیوم می شود بنابراین اگر ما چیزی را که دارای ارتباط علیتی با این بیماری است، بیابیم، منطقی است که آنرا بررسی کنیم.